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Arch, exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 219, S. 397—407 (1953).

Aus dem Pharmakologischen Institut der Universität Bern ..(Direktor: Prof;..Dr. W. Wilbrandt)._: >_;

Die quantitative Abhängigkeit der Strophanthosidwirkung auf das Froschherz von der Tätigkeit des Herzens und von der Glykosidkonzentration*.

Von

W. WlLBRANDT, K. BRAWAND uid P. N. WlTT.

Mit 7 Textabbildungen. •

(Eingegangen am 25. März 1953).

Den Ausgangspunkt der vorliegenden Arbeit bilden zwei Beobachtungen, die von Weizsäcker im Jahre 1913 und von Levi vor kurzem gemacht^ wördén sind. ‘,

Weizsäcker beschäftigte si^ mit der allgemeinen Präge, wieweit pharmakologische Wirkungen nicht nur von Konzentration und Einwirkungszeit des Pharmakons, sondern auch von der Tätigkeit des beeinflußten Organs béstimmt werden. Als Objekt wählte er den elektrisch gereizten Froschventrikel unter der Einwirkung pon g-Strophanthin. Als Kriterium benützte er die Zeitibis zum Herzstillstand. Er fand, daß diese Zeit bei gleicher Strophanthinkonzentration von der Reizfrequenz abhängt. In einem Versuch beispielsweise stand efnlHerz bei einer Reizfrequenz voglte Minute nach 30||Éin still, ein anderes pii einer Frequenz von 35 pro Minute, nach 14 min. Die Zahl der Kontraktionen der beiden Herzen bis zum Still-^^^MKwaren 490 und 500. Am nicht gereizten Herzen, das in Weizsäckers Versuchen allerdings eine Anzahl Spontankontraktionen ausführte, schien g-Strophanthin mindestens weniger wirksam zu sein als am gereizten. Eine reizfreie Vorperiode von T2 min in Strophanthin-RiNger beeinflußte die Zeit bis zum Herzstillstand in einer anschließenden Reizperiode praktisch nicht, in beiden Fällen betrug sie etwa 13 min. Längere’Vorperioden verkürzten allerdings die Stillstands-zeit.

Die WEizsÄCKEBSchen Beobachtungen haben wenig bleibenden Widerhall gefunden. Issekuz, der ähnliche Veisuielüe »it Digitoxin durchführte, fand eine Abhängigkeit’, von der ReizfrequCpz nur bei sehr niedrigen Konzentrationen. H. Fischer fand, ebenfalls in Versuchen, mit Digitoxin, die Beeinflussung von Geschwindigkeit und Intensität der Wirkung durch die Frequenz nur von untergeordneter Bedeutung und außerdem sehr inkonstant.

Wohl zum Teil unter dem Einfluß dieser Beobachtungen ist der Weizsäcker-sche Befund weitgehend in Vergessenheit geraten.

Ausgehend von anderen Fragestellungen hat vor kurzem Levi bei Untersuchungen mit k-Strophanthosid ähnliche Beobachtungen gemacht. Auch er arbeite# miM dem elektrisch gereizten Froschventrikelpräparat, benützte aber als Kriterium nicht die Zeit bis zum Herzstillstand, sondern die Zunahme der Spannungsentwicklung bei isometrischer Tätigkeit des Herzens unter Calciummangel.

* Herrn Professor Dr. 0. Loewi zum 80. Geburtstag gewidmet.

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W. Wilbrandt, K. Bkawand und P. N. Witt :

Die Verwendung dieses Kriteriums geht aus von der bekannten Beobachtung von Otto Loewi (1918), daß die Wirkung von Strophanthin auf den Herznmuskel unter anderem in einer Sensibilisierung des Muskels gegen Calcium besteht, indem einerseits die Herabsetzung der Herztätigkeit bei Calciummangel durch Strophanthin kompensiert wird, andererseits die systolische KohtrakturwirkungEj^^tro-phfl.nt.hins durch Entfernung des Calciums, wenigste^ vorübergehend, aufgehoben werden kann. Heuerdings haben Blümeneeld u.JLoewi (1945) gezeigt, daß auch> die diastolische Wirkung kleiner Glykosidkonzentrationen ,auf gijgnsibilisierung gegenüber Calcium zurückgeführt werden kann.

Gegenüber dem Herzstillstand hat das von Levi verwendete Kriterium vor allem den Vorteil, daß die beobachtete Wirkung unter gewissen Voraussetzungen reversibel ist. Außerdem setzt sie praktisch ohne Latenz ein.

Levi fand, daß die Wirkung einer Strophanthosidkonzentratiön von S f§m sieh langsam entwickelt und (bei einer Beizfrequenz von    inleineh Zeit von etwa

20—30 min bis zu einem Maximum verstärkt, um dann einer Abnahme der’ eni-wickelten Spannung Platz zu machen.

Wäre diese Zeit der Wirkungsentfaltung auf das Eindringen des Glykosids in die Herzmuskelfaser durch Diffusion zu beziehen, so müßte eine¹ reizfreie Periode von gleicher Länge in der gleichen Strophanthosidkonzentration die Wirkung in gleicher Weise zur Entfaltung bringen. Bei Beginn der elektrischen Reizung nach einer solchen Vorperiode müßte also dann die Wirkung bereits maximal zu beobachten sein. Stattdessen ergab sich, daß unter diesen Umständen die Wirkung bei Reizungsbeginn praktisch null ist und sich dann in etwa der gleichen Zeit bis zum Maximum entwickelt, in der sie das sonst zusjSi pflegt. Wird nach der reizfreien Periode vor Einschaltung der Reizung die ströphanthosidhaltige RiNGEnlösung entfernt und durch strophanthosidfreie unter mehrmaligem Auswaschen ersetzt, so kommt fast gar keine Wirkung zustande.

Die LEVische Beobachtung stimmt also mit derjenigen von WwüËiEj®® darin überein, daß die Wirkung von Strophant]ÄÄiw. Strophanth^KS^^S Tätigkeit des Herzens abhängt. Sie geht jedoch über den früheren Befund d^»|pjnaus, daß die Abhängigkeit von der Herztätigkeit sieh auch bei Benützung eines anderen Kriteriums nachweisen läßt, bei dem schwächere und rèyersible Wirkungen (bei 4mal niedrigeren Konzentrationen) beobachtet werden.

Für beide Befunde bleibt die Frage offen,    Element    der    ttÉflg

tätigkeit für die Entfaltung der Wirkung unentbehrlicSkf, die Erregung oder die Kontraktion.

In der vorliegenden Arbeit sollte mit etwas*,, veränderter Methodik erstens die Frage geprüft werden, ob zwischen -Éer Strophanthosidwir-kung und der Zahl der Kontraktionen bei Anwesenheit^» Strophan-thosid eine klare quantitative* Bela^^^nachgevfesen werden kanife Zweitens sollte untersucht werden, welche quantitativ^! Abhängigkeit zwischen der Wirkung und der Konzentration des StrophanthosiH besteht.

Methodik.

Gegenüber dem Vorgehen von Levi wurde vor allem eines geändert: die calciumarme RiNGEElösung wurde nur vorübergehend als Test für dde Strophanthosid-wirkung verwendet. Dagegen erfolgte die Einwirkung des Strophanthosids unter normalen Bedingungen, d. h. in normaler RiNGEElösung. Zweck dieser Änderung war, eine fortschreitende Schädigung des Herzens durch die lange Einwirkung der

Quantitative Abhängigkeit der Strophanthosidwirkung auf das Froschherz. 399

Lös^^pzu verhindern, iferner den Galeiummangel als etwaigen modi-iteièrënd^n^ Faktor für die Wirkung des Strophanthosids auszusckalten und schließ-lich, die Bedingungen für die Beurteilung dler Reversibilität zu verbessern.

fe»É^il^M’ÉflL^ordnmMri8Éfei. Abb. 1 wiedergegebeh. Das Herz H ist an einer Poppelkanüle DK befestigt, die durch den Vorhof in die Kammer ëingeführt wird. Von dbh. beiden Wegen der Doppelkaninp? ist der eine mit der Druckregistrierung DR yerbunden (die in Abb. 2 im einzelnen dargestellt und dort eingehender be-

Abb. 1. Schema^der berâiffcftéi; ©esamèâHO’f&iÄgi ÄMles im Text.

schrieben isth^scwfe. mit einem Hahn, H_lf durch den das System entleert bzw. durchgespült werden kann. Der andere Weffp^rt durch einen Hahn H₂, zu 4 verschiedenen Rohranschlüssen, diè durch die Dreiweghahnen H_s und H_iwechsel-weise^ângëschlossëh werden    Durch    die    mit    8tr, .Tè und NR bezeichnetem

Anschlüsse wird Strophanthosidlösung^r, „Testlösung“ Te (calciumarme Ring®^ lösung), oder    RiNGEKlÖsung    NR    in das Herz eihgSfifhrt. Die viellllferbin-

dung Ma führt zü einem Manometer’mit yariäbl^m Druck, das erË||hsHEür die Messung der hier zugeführteii Eichdrucke benützt^ia?_tâ, zweitens zur Einstellung eines bestimmten konsthnteri^Sfl^sdf^ks zu Vëmuchsbeginn (50 mm Wäsâer, siehe unlsi^^H

Das Herz mit-dèh:Réizelektroden b^^^tSlil&in |i|er feuchten Kammer über luftdurchp^perj’RinGEßlösung^fE’s^‘wird mit einer. Frequenz von 10/min durch Kondensatorenehtl^duhgen rhythmisch gereizt. Einmal pro Minute fällt ein Reiz aus, so daß die registrierten Kontraktionsperioden von 1 min klar gegeneinander abgegrenzt sind.

400    W.    WiLBRANDT, K. Brawand und P. N. Witt: .

Für die Druokregistrierung wurde eine zweistufige pneumatische Ubertragungs-anordnung benützt. Die in den beiden Stufen verwendeten Prinzipien sind in einer früheren Veröffentlichung¹⁷ ausführlicher dargestellt worden, dagegèn ist.die in unserem Institut mehrfach verwendete und bewährte Kombination einer druckübertragenden Stufe ohne Verstärkung (jedoch mit geringer Volumverschiebung) und einer zweiten druckverstärkenden Stufe bisher nicht beschrieben worden.

ist in Abbi^^g^^egeben.

Der zu messende bzw.^p’r^gis‘Me-rende Primärdruck Pp wirkt von unten auf j^^^h^ummimembran, ^ Mm Gegen:” & Membran Mast éer Luftstrom, L_1} der durch den Widerstand èinatritt und durch den Luftausgang L_aaustritt^^^l Steigerung g|||i Primärdxucks feMgtfM ein Staudruck, Membran M_z spannt. Im Luftrauml|agwzweiten Stufe, in der der Luftstrom L_% durch den Widerstand Wl eS und durch die Düsë D austritt,/entsteht dann ein Stai^^^^l

tung geführt wird. Für die Registrierung wurde einl|®S|||lpsel belmtzt..

olümelas.’^^^^^^^Sbër-tragungsvorrichtung ist klein. Sie Überträger pacin’ 10 mm³/® mm Hg. Praktisch wird (lie in der^^Sijfitanordnung etwas vergrößert ^»eh die Berührung mit dem Gummischlauch KZjrasphtm der Donnelkanülepind^ dem ,PMe^b@.-träger, die aber durch Glas-auf.-Glas-Verbindung auf Minimum reduziert-, wurde.

Das Vorgehen bei den V(ersuchen war folgendes. Die Lösungen wurden durch die für si# bestimmten Anschlüsse (siehe Abb. 1) in den Ventrikel eingeführt, wobei das Präparat im allgemeinen etwa 2 min mit einer,Menge *;Vph etwa Hem⁸ derlei; durchspült wurde. Daraufhin wurde der Hahn    H₂^blieb noch

offen. Da sämtliche Vorratsgefäße höher lagen als Öim PS^T«a^i^Ha^^!i.war nun der Druck entsprechend hoch, geizt wurde die Verbindurig^: mit dem^orrats-gefäß unterbrochen und einige Sekunden ^KkerhiaduBBa^ldem auf -einen Druck von 50 mm Wasser eingestefiten Manometer    Daraufhin

wurde der Hahn H₂ geschlossen und die Registrierung begonnen. Während des Durchströmens und Füllens des Präparats wurde im allgemeinen die Reizung fortgesetzt mit Ausnahme der Füllung mit Strophanthosidlösungen, die ohne Reizung durchgeführt wurde.

Als Test für die Strophanthosidwirkung wurde die Spannungsentwicklung in calcitunarmen RntGEElösungen benützt. Die verwendete RiNGEElösung war die-

Abb. 2. Schema der kombinierten zweistufigen Anordnung zur Druckübertragung mit geringer Volumverschiebung und Druckverstärkung. Käheres im Text.

Quantitative Abhängigkeit der Strophanthosidwirkung auf das Froschherz. 401

jenige, die bei v. Muralt als Muskelphosphat-RiNGER bezeichnet wird und eine Konzentration von 0,02% Calciumchlorid besitzt. Diese Calciumkonzentration wurde als 100% bezeichnet und die Angaben über die Konzentrationen der calciumarmen Lösungen sind auf diesen Wert zu beziehen. 5% Ca bedeutet demnach einen Gehalt von 0,001% CaCl₂.

Die Calciumkonzentration der „Tèsßlösuug“ war nicht immer die gleiche. Sie wurde so gewählt, daß die entwickelte Spannung höchstens 60% der Spannung in der’ Vorperiode mit RiNGERlösung betrug.

Abb.    llSE’/cm⁸ Strophaiithosid und 36 Kontraktionen.

Die Lösungen wurden r#i^fcsfla^Mll^ 10 min erneuert bzw. gewechselt. Stro-phanthosidlösungen wurden im ällgeineiheh erst angewendet, wenn der „Test“ 3 mal den gleichen Spannungswert ergeben hattejw

Die Einwirkungszeiten djl| StronhanthitiM wurden unabhängig von der Kontraktionszahl in jeder Versuchsserie konstant gehalten. Sie betrugen im allgemeinen 5 min.

Âbb. 4. Beispiel einer Auswertung eines VerlulÈ^ Konzentration des Strophanthosids 0,25 y/cm³. Bei den Pfeilen wirkt    5    min    lang auf den Ventrikel ein, wobei das Herz in der

©Esten Periode 9«®!, in der zweiten 18mal, in der dritten 27 mal, in®lr vierten 86mal gereizt wird.

Abb. 3 zeigt fern Beispiel eines Versuchs mit 1,0 y/ein³ Strophan-thosid und 36 Kontraktionen. Der mit Null bezeichnete Druck ist in dieser wie in allen anderen Abbildungen der Basisdruck von 50 mm Wasser, der (siehe oben) bei Beginn aller Versuche eingestellt wurde.

Für die Auswertung wurden alle entwickelten Spannungszunahmen mit Hilfe der Eichungen in Zentimeter Wasser ausgemessen und die Meßwerte in den Testlösungen als Bruchteil derjenigen in der vorhergehenden

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W. WiLBRANDT, K. Brawand und P. N. Witt :

Ringer -Versuchsperiode ausgedrückt. Die so erhaltenen als „relative Spannung“ bezeichneten Werte stiegen unter der Einwirkung des Stro-phanthosids reversibel an.

Abb. 4 zeigt ein Beispiel einer Auswertung. In dem wiedergegebenen Versuch wurde eine Strophanthosidkonzentration’ von 0,25 y/cm³ verwendet. Eine erste Einwirkungsphase des Ströphanthosids mil 9 Kontraktionen in 5 min zeigte eine deutliche Wirkung auf die Spannungsentwicklung in der Testlösung. Mach der zweiten Periode mit 18 Kontraktionen steigt die Spannungsentwicklung geringfügig an, deutl Heber erst nach der dritten mit 27 Kontraktionen und noch etwas stärker nach der vierten mit 36 Kontraktionen. Die Zunahmen der Spannungsentwicklungen gehen im Lauf der Zeit zurück; die Wirkungen sind reversibel.

Als Maß der Strophanthosidmrkung wurde die prozentu^a Zunahn® .der relativen Spannungen (bei der ersten Messung in der Testlösung nach Abschluß der Strophosidperiode) benützt (vgl. Abb. 5)i.

Resultate.

Es wurden Versuche mit Strophanthosidkonzentrationen zwischen 0,125 y/cm³ und 5,0 y/cm³ durchgeführt.

Die Schwelle der Wirksamkeit hängt ebenso wie die quantitative Wirkung von der Zahl der Kontraktionen während der’Einwirkungszeit ab. Von 0,25 y/cm³ ließ sich eine Wirksamkeit &!< l^?8″K©ntraktionen noch erkennen. Von 0,125 y/cm³ war sif erst bei 36 Kontraktionen angedeutet und bei 72 Kontraktionen ausgesprochen.

Die Reversibilität der Wirkung war bei niedrigen Konzentrationen gut, wie das in Abb. 4 wiedergegebene Beispiel zeigt. Bei höheren Strophanthosidkonzentrationen war der Rückgang der Wirkung langsamer. Bis zu welchen Konzentrationen vollständiger Rückgang der Wirkung erreicht werden kann, wurde nicht systematisch geprüft,

a) Wirkung und Kontraktionszahl.

In Bezug auf die erste gestellte Frage erkennt man schon aus der oben bei der Darstellung der Methode wiedergegebenen Versuchsreihe in Abb. 4, daß die Wirkung mit der Zahl der Kontraktionen während der Einwirkungszeit zunimmt. Die Auswertung dieser Versuchsreihe ist in Abb. 5 wiedergegeben. Es zeigt sich, daß die Wirkung in diesem Versuch annähernd linear mit der Zahl der Kontraktionen steigt.

Die Kurve gebt nicht durch den Nullpunkt des Koordinatensystems, was entweder durch einen Schwellenwert für die Kontraktionszahl oder durch negative Wirkungsrichtung bei sehr geringer Wirkungsintensität bedingt sein könnte, sofern die Abweichung von der Ursprungsgeraden überhaupt als signifikant betrachtet werden darf.

relative Spannung

Quantitative Abhängigkeit der Strophanthosidwirkung auf das Froschherz. 403

Leider yréor auf Grund einërlhièfct unbeträchtlichen Streuung das Resultat in ^len^Y^sJ¹^⁶¹¹⁵ nich-Msg, ein^eutig^^a in dem in    ^wiedergegejbenen.    Die

Streuung machteesjnätig-, große Versuchszahlen heranzuziehen, um zu signifikante Untèi^,eËied^ ziT gëlahgèu-

Eine für diesen Zweck ausreichende Zahl vein Versuchen wurde

nu^^^S^^MrophanthösidKonzentr^^n 1,0 «!m³ dufchgeführt.* Die mit dieser Konzentration gemessenen Wirkungen sind in Abb. 6 zusammengefaßt. Die Einzelbeobachtungëirsind als Punkte wiedergegeben, die

Mittelwerte für^; verschieden^ ‘Kontraktionszahlen als Kreise. Dabei sind VirsÉ^raniit nicht^: ganz

Afeih. Sl Auswertung der quantitativen Strpphanthosidwirkungen in dem in Abb. 4 meuergegebenen

Versuch.

Abb. 6. Zusammenstellung afibrrdit    Strophânthosid ahsgéführten-Versuche. Ordinate:

^Prkung; Abszisse: Zahl der    (wäfeenii i&r gleichen Einwirkungszeit van 5 min).

Biß Punkte’ geben diè mnzelnèh Meßwerte an, die Kreise -Sie 11 ittelMc^^ Eiu’ bestimmte. ^Kon-traktiohszaiüëh!. j^durßh?^6rkfethihrß^yb^bjiindleh.;sind. Die gestrichelte Liipip ist die aus sämuichen^eobachtungen er^ßchnetej^/g^ssibn^vsgera.dfejKj

tischen, aber sehr nahe beieinander liegenden Kbhträktionszahlen zusammengefaßt worden, so Versuche mit 9 und mit 10 Kontraktionen, Versuche mit 18 und mit 20 Kontrakiuöüe’if, Versuche mit 34, 35 und 36 Kontraktionen. Die Mittelwerte sind^iÄlpuig^^^Mi^Gre^âden verbünden. G’ëstriëlfÜt eingezeichnet ist die aus sämtlichen.! Éinaelbeobach-tungèh ermittelte Regrèssionsgerade.

Es zeigt sich eiüè_;(||iitliche Abhängigkeit der Wirküng von der Kontraktionszahl. Die gemessene Wirkung ist im Mit® bei 9 Kontraktionen 5,9^)i bei 18 Kontraktionen 14^<^^Éd_;ifeei 36 Kontraktionen 36,4%^ Es ^^héhjj also gute Annäherung an Linearität. .Der Verlauf der Kurve ähnelt dem dn. Abb^l wieder gegebenen Resultat aus einem Einzelver^ such aiÄ darin, daß 4!e Regressionsgerade nicht durch den Nullpunkt geht#j&

Arch, texper. Path, u. Vhar.rria.kol.Jg^^9.

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Um die statistische Signifikanz der in Abb. 6 gezeigten Abhängigkeit zu prüfen, wurde auf die Unterschiede zwischen den Mittelwerten bei 9, 18 und 36 Kontraktionen der t-Test angéwendèt (Näheres bei Linder); Die Unterschiede erwiesen sich als signifikant, mit einem Wert vou P, der. für den Unterschied zwischen 36 und-18 Kontraktionen zwischen 0,05 und 0,01 und für den Unterschied zwischen 36 und. 9 Kontraktionen zwischen .0,01 und 0,001 liegt.

Eine größere Anzahl von Versuchen wurde .weiter mit-.den Konzentrationen 0,5 und 2,0 y/cin³ durchgeführt. Die Resultate ähnelten denjenigen in Abb. 6 qualitativ. Auf ihre Wiedergabe wird jedoch verzichtet, da die Versuchszahlen hier nicht genügend groß waren, um statistische Signifikanz zu gewährleisten. Sie sind in der Dissertation Brawand in ähnlicher Weise wiedergegeben wie diejenigen mit 1 Gamma/cc in Abb. 6. Mit den übrigen Konzentrationen wurdën nur wenige Versuche zur Prüfung der Schwellenwirksamkeit und die Reversibilität durchgeführt. .:

Ob die bei reizfreien Eiriwirkungszeiten (Kontraktionszahl 0) beobachteten* ‘ negativen Wirkungen als.signifikant zu betrachten oder der nicht unbeträchtlichen; Streuung zuzuschreiben sind, läßt sich aussen wenigen bisher zur Verfügung stehenden Versuchen- noch nicht entscheiden. Die damit zusammenhängende oben gestellte Frage, worauf die Abweichung der Regressionsgeraden gegenüber einer Ursprungsgeraden zu beziehen ist, muß daher offien bleiben. Immerhin sprechen Beobachtungen bei sehr niedrigen Strophanthosidkonzentrationen, bei denen ebenfalls negative Wirkungen gefunden worden sind, für die oben erörterte Möglichkeit, daß geringste Wirkungsintensitäten zunächst zu einer’Abnahme    Spannungs

leistung des Herzens führen.

b) Wirkung undKon^ntmtion^_:

Die zwch ©-gestellte Frage, in welcher Weiö_te die Wirkung quantitativ von der Strophanthosidkonzentration-abhängt, konnte durch Vergleich der Wirkungen’ geprüft werden, die bei 36 Konzentrationen mit den Glykosidkonzentratipn^n.0>5, 1,0 und J5,0 y/cm³ erzielt wurden. Für andere Kontraktionszahlen lagen zu^y^erj^ Versuche vor^ als daß ein Vergleich ^verschiedener Konzentrationen zu, schlüssigen Resultaten hätte führen können. _:

Die Versuche sind in Abb. 7 wiedergegeben. Der Mittelwert für die Wirkung aus 9 Versuchen mit 0,5 .y/em³ beträgt 31,7%g derjenige aus 18 Versuchen mit 1,0 y/cm³ 36,4% ,und derjenige aus 7;Versuchen mit 2,0 y/cm³ 35,4%;

Die Wirkung ist demnach im Bereich zwischen 0,5-und 2,0 y/cm³-nur wenig von der Konzentration abhängig. Die aus sämtlichen Beobachtungen errechneten Regressionsgerade! ist wiederum gestrichelt ein-* gezeichnet (Näheres bei Linder). Sie hat fast waagrechten Verlauf. Der Regressionskoffizient (1,791) ist vom Wert 0 nicht signifikant verschieden

Quantitative Abhängigkeit der Strophanthosidwirkung auf das Froschherz. 405

(P > > 0,05). Dagegen ist der Unterschied gegenüber linearer Abhängigkeit zwischen Wirkung und Konzentration (im Sinne direkter Proportionalität), die einem Regressionskoeffizienten von 32 entsprechen würde, statistisch stark gesichert (P zwischen 0,01 und 0,001). Es kann also trotz der beträchtlichen Streuung so viel ausgesagt werden, daß die Wirkung der Konzentration mit Sicherheit

nicht proportional isifc.

Abb. 7. Abhängigkeit der Wirkung von Strb¹-phanthosidlösungen bei. einer Einwirkungszeit von- 5 min und einer Eontraktionszahl Von 36 in Abhängigkeit von der Konzentration. Ordinate: Wirkung. Abszisse: Konzentration. Funkte: Einzelbeobachtungen. Kreise: Mittelwerte. Die gestrichelte Gerade ist, die aus den Beobachtungen bei den Konzentrationen 0,5,1,0 und    berechnete Be-.

gressionsgerade (ohne Berücksichtigung der Tatsache, daß bei der Konzentration null die Wirkung null sein muß. Diese Tatsache ist in der eingezeichnéten Kurve berücksichtigt).

Da für die Konzentration null die Wirkung auf jeden Fall null ist, wurde durch die 3 Mittelwertspunkte und den Koordinatenursprung in Abb. 7 eine Kurve gelegt. Sie ähnelt in der Form einer Sättigungskurve, wie sie z. B. für die Abhängigkeit der Fermentaktivität von der Substratkonzentration als Michaelis – Menten-Kurve bekannt ist.

Diskussion.

Die Benützung, der Sensibilisierung gegenüber geringen Calciumkonzentrationen zur Beurteilung der quantitativeren Herzglykosidwirkung ist bei niedrigen Glykosidkonzentrationen befriedigend und die Schwellenkonzentration liegt relativ niedrig. Störend ist bisher die nicht unbeträchtliche Streuung.

Die nachgewiesene Abhängigkeit der Wirkung von der Kontraktionszahl bei gleicher Einwirkungszeit ist zunächst qualitativ eine Bestätigung der WEizsÄCKEBschen Beobachtung. Durch die Heranziehung eines quantitativen und gut reversiblen Kriteriums bei 10-—100 mal niedrigeren Konzentrationen erhält sie jedoch größeres Gewicht?-^

Die Frage, ob die Bedeutung der Herztätigkeit für die Entfaltung der Glykosidwirkung in der Erregung oder in der Kontraktion begründet ist, ist zunächst nicht mit Sicherheit zu beantworten. Für einen Zusammenhang mit Erregungsvorgängen sprechen jedoch verschiedene Umstände.

Einmal liegen mehrere Beobachtungen über eine Veränderung des Elektrokardiogramms unter den Einwirkungen von Herzglykosiden vor, so von W. Trautwein, 1950, Woodbury u. Mitarb., 1951, Trautwein u. Witt, 1952.

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Weiterhin sind hier aber die neueren Erkenntnisse über die Vorgänge von Bedeutung, die sieh bei der Erregung im Nerven, Muskel und Herzmuskel, vermutlich aber auch in anderen Organen, abspielen.

Durch die bekannten Untersuchungen der HoDGKiNschen Gruppe⁴ sind wir darüber unterrichtet, daß die Vorgänge bei’der Erregung und bfe&der Erholung des Nerven mit Iönentransporten verschiedener Art verbunden sirfdyso mit einëm Einstrom von Natrium und einem zeitlich öffenbar etwas späteren,Aiis|ri|t;ypn Kalium während der Erregung und mit einer aktiven Herausbeförderung, des Natriums während der Erholung durch eine in ihrem Mechanismus bisher unbekannte „Na-. triumpumpè“, begleitet von einem vermutlich passiven R^k,sjfrmh;des Kaliums.

Daß gewisse Wirkungen von Steroiden    verbünd»»ir-si^Bj

ist vor allem durch’ die Bedeutung d|É NJ^dni’^nrmdènst’eroide ,für den Elektrolythaushalt bekannt geworden. Auch für Herzglykoside liegen “ähnliche Beobachtungen oder Annahmen vor. Schatzmann fandgMaBeeinflussung der Ionentransporte durch die Erythrocytenmembran durch /Herzglykbsid, ^Szènt; Györgyi hat die Annahme gemacht, daß das Treppenphänomen rcipper. Herzkontraktion auf Kaliumaustritt aus der Herzmuskelfaser bëiMbh und hat géfünden^ daßf*cels.-durch Herzglykoside vermindert bzw. aufgehoben ‘v^èd. ..,

Die Annahme, daß Herzglykoside irgendwie, beispiellw;ei^,als Iöiien-träger, mit Ionentransporten bftErregung oder Erholnngwerki^^^l^Mdj scheint danach nicht unwahrscheinlich- (Insbesondere wird bei,ihr er Prüfung dem Calcium besondere Aufmerksamkeit zu Khenken sein.)®

Trifft sie zu, so wäre anzunehmen, daß nicht., hi^^^èdWirkung des Herzglykosids, sondern auch seijhe Aufnahme in die Muskelfaser Tätigkeit des Herzens abhängt.

Dieser Schlußfolgerung scheinen zunächst Beobachtungen zu widerspm$L%if’; die ebenfalls von Weizsäcker² stammen und bei denen sich ergab, daß im-Gegcn-satz zur Wirkung des Herzglykosids seine Aufnahme in den Herzmüskel^^it von der Tätigkeit des Herzens abzuhängen |S>hënfeS”

Bedauerlicherweise sind diese Untersuchungen i    demÉS^ro

Glykosid durchgeführt worden wie die¹ oben erwähnten-(g-Strophanthin), sondern mit Digitoxin. Daß zwischen Strophanthin und Digitoxin wichtig Unterschiede bestehen, geht u. a. aus der Beobachtung von Fischer hervor, daß die Zeit bis-Müin Herzstillstand im Falle des Strophanthins durch Herabsetzung des Galciümgehalté|| der UiNGERlösung verlängert werden kann, im Falfe .^lSffl^^Éiidal^ëh^^^py Eine Möglichkeit für die Deutung solcher Diskrepanzen d^gf vielleicht, darin, daß das Digitoxin schlecht wasserlöslich und besser lipoidlöslich ist, Iso* daß ihm mögr licherweise neben dem Membrandurchtritt iâh^; Rahmen von Erregungs- und Erholungsvorgängen auch die freie Diffusion durch (hevUipoidmembran äls Eintri^fe weg zur Verfügung steht. Es ist nicht unwahrscheinlich,, daß: auchjiie negativen Ergebnisse von Issekutz und von Fischer (siehe oben) bei del Nachprüfung dès WEizsÄCKERSchen Befundes auf solchen Besonderheiten des DigitöiMS^W^u^n. –

Mit der Annahme, daß Glykosidwirkung und Glykosidaufnahme eine ähnliche Abhängigkeit von der Glykosidkonzentration besitzenj würde auch die folgende Parallele in guter Übereinstimmung stehen. Die in Abb. 7 wiedergegebene Kurve zeigt ähnlichen Verlauf wie diejenige, die in einer früheren Mitteilung (Wilbeandt) für den Zusammenhang zwischen Glykosidaufnahme und Glykosidkonzentration aus der Ab-

Quantitative Abhängigkeit der Strophanthosidwirkung auf das Froschherz. 407

hangigkeit der bei der biologischen Digitalistitration ermittelten Letaldosis von der Zufuhrgeschwindigkeit des Glykosids abgeleitet wurde.

Eine „qualitative Prüfung der Glykosidanfnahme bei Variation der Konzentra||||| in einem Bereich, der den vorliegenden Versuchen entspricht, liegt leider noch nicht vor. Eine solche Prüfung, die methodisch allerdings nicht Bmbeträchfli’<^&^^;hwierigkeiten begegnen würde, KSStP für die aüfge^^rfenen Fragen wesentliche Aufschlüsse bringen.

Zusammenfassung.

Die Wirkung von Strophanthosid japf den isometrisch arbeitenden und elektrisch gereizten Froschventrikel wurde quantitativ untersucht. Als Kriterium würde. benüf||||pie Erhöhung der Spannungleistung in calcium! prüi’ëniLösungen, die gegenüber anderen Kriterien den Vorteil großer Empfindlichkeit guter Reversibilität,und raschen Ansprbèhens besitzt.

‘ Es wurde gezeigt, daß die Wirkung bei gleicher Einwirkungszeit des Glykosids in    signifikanter    Weise    von    dèr    Zahler Herzkon

traktionen während dëf^Einwirkung des Glykosids abhängt. Die Mittelwerte dër^Virkungen in Ve^^Äën mit 9, 18 und 36 Kontraktionen, ver~. hielten sich w’iëf^^: 14:36,4-. –

Es wird angenommen, daß dieso-Abhängigkeit der Wirkung von d|i| Tätigkèit fdés Hejzfns darauf zurückzuführen ist, daß das Glykosid von Bmeutun^ist für l&entränsporfeihr Rahmen der Erregungs- und*Erholungsvorgänge, möglicherweise als Ionenträger.

Die Abh a^i^pltrder Wirkung vöh^K|Konzen^atipn des Glykosids Ist nicht linear. Die Wirkungen bei Konzentrationen von 0,5, 1,0 und ÈjÖ; y/cm³^fhielten Aich wie 31,7:36,4:35,4. Da die Wirkung bei dér Kpi^mtr^^^^mtll ebenfalls null sein muß, scheint die Abhängigkeit Air Wirkung von der Konzentration die Form einer Sättigungskurve zu wird darauf hingewiesen, daß eine solche Form auch* für die S)hängigkei’Mler Gf^osidaufnahme von der Konzentration wahrscheinlich -gemacht worden ist’.^

Literatur.

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Prof. Br. W. Wilbrandt, Pharmakologisches Institut der Univ« Bern/Schweiz.